商是时地属南疆，故称南巢。周时为巢（伯）国地，春秋时为楚属国。秦统一后置郡县，今巢湖以南为居巢县。唐武德七年（624年），合开城、扶阳两县为巢县（巢县一名此始），隶属庐州。北宋太平兴国三年（978年）巢县属无为军。南宋景定三年（1262年）升巢县为镇巢军，至元二十八年（公元1291年）置巢州为县。民国元年属安徽省。民国28年由属第三专区改第五专区。1949年4月属巢湖专区，1952年属芜湖专区，1958年属合肥市。1961年4月复属芜湖专区，1965年复属巢湖专区（1971年8月改称巢湖地区）。
1982年11月25日，国务院批准设立巢湖市，因巢湖得名。以巢县的城关镇及其附近的东方红、半汤、环城、亚父4个公社为巢湖市的行政区域。巢湖市由巢湖地区行政公署领导。1983年10月8日，国务院批复撤销巢县，将巢县的行政区域并入巢湖市。1984年1月4日正式撤县改市。1999年7月9日，经国务院批准（国函[1999]80号）：撤销巢湖地区和县级巢湖市，设立地级巢湖市。巢湖市设立居巢区，以原县级巢湖市的行政区域为居巢区的行政区域。区人民政府驻东风路。同年12月6日居巢区正式挂牌成立。
2011年7月14日，国务院（国函[2011]84号）批复同意撤销地级巢湖市；撤销居巢区，设立县级巢湖市，以原地级巢湖市居巢区的行政区域为新设的县级巢湖市的行政区域。新设的县级巢湖市人民政府驻卧牛山街道，新设的县级巢湖市由安徽省直辖，合肥市代管。
2005年底，居巢区将原17个乡镇、5个街道调整为12个乡镇、6个街道：一、撤销沐集镇、中庙镇、赵柳镇、司集镇、西峰乡。二、调整槐林镇、黄麓镇、栏杆集镇、苏湾镇、夏阁镇的行政区域：将原沐集镇整建制并入槐林镇；将原中庙镇的临湖居委会和元觉、张岗、玉华、河东4个村委会并入黄麓镇；将原赵柳镇整建制并入栏杆集镇；将原司集镇整建制并入苏湾镇；将原西峰乡整建制并入夏阁镇。三、设立中庙街道办事处：将原中庙镇的中庙居委会和胜利、古塘、河西、龙桥、旭东5个村委会的区域设立中庙街道办事处。2005年末，居巢区总面积2082平方千米，总人口87万人。辖6个街道、11个镇、1个乡。
2006年，经省、市政府同意（民地字[2006]42号，巢政秘[2006]15号），将含山县清溪镇汤卞山村委会和三星村委会的赵庄、石罗堡2个村民小组，景林村委会的新村、林庄、方庄、景坳郑4个村民小组划归居巢区半汤街道办事处管辖，并将赵庄、石罗堡、新村、林庄、方庄、景坳郑6个村民小组并入汤卞山村委会。
