隋开皇初置清流县，为滁州治。明初省县入滁州，初属凤阳府，洪武二十二年（1389）为直隶州。1912年废州为滁县。
1983年撤销滁县，改设滁州市（县级）。1992年12月滁州地区改为滁州地级市，同时设琅琊区，为市政府驻地。因琅琊山而得名。
1984年，将原城关镇所辖的东门、南门、西门、北门、琅琊办事处升格为乡镇级。
1996年，琅琊区面积125.9平方千米，人口约19.5万人，辖7个街道：东门街道、西门街道、南门街道、北门街道、琅琊街道、扬子街道、清流街道。市、区政府均驻琅琊西路。1997年末，全区人口20.7万人。
2000年第五次人口普查，琅琊区常住总人口246424人，其中，琅琊街道51512人，东门街道15413人，西门街道14353人，南门街道23416人，北门街道15965人，清流街道80801人，扬子街道32982人，风凰街道11982人。
2004年末，琅琊区辖8个街道。
2010年5月13日，省民政厅批复同意将南谯区南谯街道（4个社区、7个村，面积83.67平方千米，人口3.35万人）整建制划归琅琊区管辖，并更名为西涧街道，街道办事处仍驻西涧路1号；将琅琊区清流街道的银花东村、银花西村、新建、紫薇南路、湖心路、徐岗6个社区和花园、陡岗、红庙3个村（面积8.02平方千米，人口8.145万人）划归南谯区腰铺镇管辖。调整后，琅琊区由7个街道变为8个街道，面积由125.9平方千米增加到180.79平方千米，人口由24.35万人降低为19.55万人；清流街道辖9个社区，面积28.78平方千米，人口5.95万人，街道办事处驻地不变。同年，将南谯区沙河镇的三官社区和邓坝、新集、秋桐3个村（即原三官集乡行政区域，约35平方千米）划归琅琊区西涧街道托管。
2010年第六次人口普查，琅琊区常住总人口310427人，其中，琅琊街道62752人，东门街道16361人，西门街道16856人，南门街道27194人，北门街道20741人，清流街道56200人，扬子街道36359人，凤凰街道33178人，城北新区办事处14114人，西涧街道26672人。
