秦为泗水郡地。北周设泗州。因泗水得名。清康熙十九年（1680）原泗州城陷入洪泽湖，乾隆四十二年（1777）移治于虹县（今县地）。1912年废州改泗县。
1996年，泗县面积1787平方千米，人口约73.8万人，辖12镇7乡：泗城镇、黄圩镇、大庄镇、山头镇、刘圩镇、黑塔镇、屏山镇、草庙镇、长沟镇、墩集镇、丁湖镇、草沟镇、大杨乡、小梁乡、三湾乡、徐贺乡、瓦坊乡、瓦韩乡、大路口乡。县政府驻泗城镇。
2000年第五次人口普查，泗县常住总人口805184人，其中，泗城镇56277人，墩集镇30642人，丁湖镇51870人，草沟镇52292人，长海镇43939人，黄圩镇58309人，大庄镇59305人，山头镇60258人，刘圩镇43990人，黑塔镇48354人，草庙镇23773人，屏山镇33491人，大路口乡41380人，瓦韩乡22437人，大杨乡38974人，瓦坊乡52540人，小粱乡26038人，徐贺乡25322人，三湾乡35993人。
2005年，三湾乡并入泗城镇，瓦韩乡并入草沟镇，徐贺乡并入屏山镇，小梁乡并入黑塔镇。（2004年批复）
2010年第六次人口普查，泗县常住总人口798650人，其中，泗城镇92292人，墩集镇28252人，丁湖镇49493人，草沟镇71781人，长沟镇42534人，黄圩镇55946人，大庄镇62320人，山头镇58902人，刘圩镇37439人，黑塔镇69168人，草庙镇24045人，屏山镇58513人，大路口乡37941人，大杨乡36194人，瓦坊乡52183人，泗县开发区管委会21647人。
2011年5月，将草庙镇大刘、于圩二村委托给泗县经济开发区管理；调整后，草庙镇实际管辖4个村，经济开发区实际管辖8个村。
2011年，长沟镇阴陵山村更名为四河村。2015年，泗城镇撤销三王村，设立虹乡社区。
