夏商时期称薛国（夏时奚仲封薛）。春秋战国时期，齐相国田文（孟尝君）治薛期间，大规模筑城，得名薛城。
西汉分属鲁南薛县、沛郡广戚县和东海郡新阳县、郡阳县。东汉分属鲁国薛县、彭城国广戚县和东海郡丞县、阴平县。隋至清，薛城隶属蕃县（曾更名为滕阳、滕县）、丞县（曾更名兰陵县、峄县）。民国中期，废县建区、乡、镇，分属滕、沛、峄。抗战时期（一说1948年）建置临城县。1952年9月改称薛城县，1957年撤县。1962年设立枣庄市薛城区（县级）。
1994年11月24日，撤销常庄乡，设立常庄镇。1996年12月25日，撤销薛城区张范乡，设立张范镇（鲁政函民字[1996]57号）。
1997年，薛城区面积496平方千米，人口76万，辖7镇6乡。区政府驻薛城镇。
1998年10月19日，撤销南石乡，设立南石镇（鲁政函民字[1998]26号）。至此，薛城区辖8个镇、5个乡。
2000年第五次人口普查，薛城区总人口454051人，其中：薛城镇72291人，沙沟镇26695人，周营镇32433人，陶庄镇55174人，邹坞镇47606人，常庄镇33835人，张范镇35174人，南石镇24209人，夏庄乡26108人，兴仁乡36485人，金河乡19742人，南常乡25439人，陶官乡18860人。
2001年底，全区总面积506.72平方千米。总人口45.61万人，其中非农业人口16.06万人。辖1个街道、6个镇，359个行政村，17个居委会。
2002年底，全区总面积506.72平方千米。总人口46.3万人，其中非农业人口16万人。辖2个街道、6个镇，237个行政村（居委会）。
2003年底，全区总面积506.72平方千米。总人口46.6万人，其中非农业人口19.7万人。辖2个街道、6个镇，237个行政村（居委会）。（实际管辖区域总人口405285人，其中非农业人口175125人）
2007年底，全区总面积422.71平方千米，总人口41.69万人，其中城镇人口12.28万人，人口城镇化率36.5％。有少数民族16个，2146人。辖1个街道、6个镇，202个行政村（居委会）。（数据不包括枣庄高新技术产业园区代管部分）
