秦置聊城县，据《水经注》：“聊城县东北有摄城，《左传》所谓聊摄以东是也。”据《史记正义》：“聊城，春秋时齐高西界。聊，摄也。战国时，亦为齐地。”以古地名名县。
唐至金为博州治，元改为东昌路治。明洪武元年至清宣统三年为东昌府治所。1940年更名先县，1949年复名聊城县。1958年设市，后恢复为县。1983年撤县设立聊城市（县级）。1997年8月29日，国务院国函[1997]82号文批复，撤销聊城地区和县级聊城市，设立地级聊城市，以原县级聊城市的行政区域设立东昌府区。区名因在明、清两代为东昌府治所而得名。
1995年11月13日，撤销聊城市西王乡，设立湖西街道办事处。1995年12月18日，撤销聊城市郑家乡，设立郑家镇。
1997年，东昌府区面积1245平方千米，人口89万人。辖4个街道、9个镇、9个乡：古楼街道、柳园街道、新区街道、湖西街道、堂邑镇、沙镇镇、斗虎屯镇、梁水镇、闫寺镇、蒋官屯镇、李海务镇、候营镇、郑家镇、北杨集乡、于集乡、朱老庄乡、八甲刘乡、道口铺乡、大张乡、张炉集乡、许营乡、堠固乡。区政府驻古楼街道。
1999年7月23日，撤销张炉集乡，设立张炉集镇（鲁政函民字[1999]18号）。1999年12月6日，撤销于集乡，设立于集镇（鲁政函民字[1999]35号）。至此，东昌府区辖4个街道、11个镇、7个乡。
2002年底，东昌府区辖5个街道、11个镇、4个乡。
2003年8月23日，东昌府区撤销蒋官屯镇，以原蒋官屯镇的行政区域设立蒋官屯街道，办事处机关驻原蒋官屯镇政府驻地；撤销道口铺乡，以原道口铺乡的行政区域设立道口铺街道，办事处机关驻原道口铺乡政府驻地；撤销李海务镇，以原李海务镇的行政区域设立凤凰街道，办事处机关驻原李海务镇政府驻地；撤销北杨集乡，以原北杨集乡的行政区域设立北城街道，办事处机关驻原北杨集乡政府驻地；撤销闫觉寺镇，以原闫觉寺镇的行政区域设立闫寺街道，办事处机关驻原闫觉寺镇政府驻地。
2007年底，全区总面积1254平方千米。总人口104.36万人，其中城镇人口34.21万人，人口城镇化率39.5％。有少数民族29个，13812人。辖10个街道、8个镇、2个乡，1017个行政村（居委会）。
2010年，将东阿县顾官屯镇，茌平县广平乡、韩集乡划归聊城市经济开发区管理；撤销许营乡、朱老庄乡，设立许营镇、朱老庄镇。截至2010年末，全区辖10个街道、11个镇、2个乡：古楼街道、柳园街道、新区街道、湖西街道、道口铺街道、阎寺街道、凤凰街道、北城街道、东城街道、蒋官屯街道、侯营镇、沙镇镇、堂邑镇、梁水镇、斗虎屯镇、郑家镇、张炉集镇、于集镇、许营镇、朱老庄镇、顾官屯镇、广平乡、韩集乡，以及香江管委会。其中，东城街道、蒋官屯街道、许营镇、顾官屯镇、广平乡、韩集乡由聊城经济开发区管理。区政府驻柳园街道。
