新石器时代，坪山区域有卓屋村和夹圳岭遗址。春秋战国时期，坪山区域属百越地，发现有金鱼岭遗址。秦，属南海郡傅罗县。
西汉元鼎六年（前111年），属南海郡博罗县（更傅罗县为博罗县）。
东晋太和三年（368年），析南海郡博罗县置欣乐县，坪山区域属欣乐县。刘宋末，欣乐县由南海郡改隶东官郡。梁天监二年（503年），南海、东官两郡析置梁化郡，坪山区域属梁化郡欣乐县。陈祯明二年（588年），改欣乐县为归善县。隋开皇九年（589年），废梁化郡，置循州，坪山区域属循州归善县。大业三年（607年），改循州为龙川郡。唐武德五年（622年），复循州。
天授元年（690年），改循州为雷乡郡。
天宝元年（742年），又更为海丰郡，乾元元年（758年）复为循州。南汉乾亨元年（917年），循州析为循、祯二州，坪山区域属祯州归善县。
北宋天禧四年（1020年），为避太子赵祯（即宋仁宗）讳，更祯州为惠州，坪山区域属惠州归善县。南宋时，有汉人自中原南迁至此，时坪山名“东头岭山”。
元至元十六年（1279年），改惠州为惠州路。明洪武元年（1368年），改惠州路为惠州府。明代坪山区域属惠州府归善县上下淮都。清康熙二十三年（1684年）至乾隆四十五年（1780年），曾、张、黄、戴四姓自广东兴宁、韶关和福建等地迁入东头岭山。同治九年（1870年），归善县碧甲巡检（驻淡水）辖下龙岗约堡，领有8村，其中有坪山村。中华民国元年（1912年），废惠州府，改归善县为惠阳县，直隶广东省。坪山区域属惠阳县。民国三年（1914年），属粤海道惠阳县。
民国十年（1921年），属东区惠阳县。民国十四年（1925年），属东江行政区惠阳县。
民国十七年（1928年），属东区惠阳县。民国二十三年（1934年），属第四行政督察区惠阳县。至此以后的民国时期，坪山区域均属第四行政督察区惠阳县。
1949年10月，惠阳县二区（龙岗）辖有7乡，有坪山乡、坑梓乡。1951年11月，划小区小乡，第四区（坪山）辖有15乡。1957年12月，惠阳县撤区并小乡，有坪山乡。
1958年10月，惠阳县坪山乡改制为坪山公社。
1958年11月，坪山公社由惠阳县改隶宝安县。1961年7月，析坪山公社创设坑梓农场。坪山公社、坑梓农场属宝安县葵涌区。
1963年1月，坑梓农场并入坪山公社（缩为坑梓大队）。
1979年1月，撤销宝安县，设立深圳市。坪山公社属深圳市（葵涌区管辖）。
1981年10月，析深圳市特区以外区域恢复宝安县建制。坪山公社属宝安县。1983年7月，改坪山人民公社为宝安县坪山区，坪山区辖金龟、坪环、六联、马峦、石井、田头、金沙、老坑、江零、沙生、碧岭、汤坑、竹坑、田心、秀新、龙田16乡。
1986年10月，撤销坪山区及所辖乡，设立坪山镇。11月，析坪山镇设立坑梓镇。1992年，龙岗区成立，坪山、坑梓两镇隶属龙岗区管辖。
1994年深圳市开始筹建大工业区。1997年大工业区中心区正式动工建设，用地范围包括在坪山镇和坑梓镇的部分土地，共39.57平方千米，并成立深圳市大工业区管理委员会。
2000年4月27日，国务院批准成立广东深圳出口加工区，规划面积3平方千米。
2001年3月31日，广东深圳出口加工区通过国家八部委联合验收并一次性封关运作。
2004年，深圳市撤销坪山、坑梓两镇，分别设立坪山办事处和坑梓办事处。坪山区划图2009年6月30日，将原深圳市大工业区和原龙岗区坪山办事处、坑梓办事处整合，成立坪山坪山区，组建中共深圳市坪山坪山区工作委员会、坪山坪山区管理委员会、中共坪山坪山区纪律检查委员会；撤销原深圳市大工业区管委会；保留广东深圳出口加工区管委会牌子。
2016年9月，国务院批复以龙岗区坪山街道、坑梓街道（坪山坪山区区域范围）设立坪山区。
10月，以坪山、坑梓2个街道的行政区域为坪山区的行政区域。
2017年1月7日，深圳坪山区举行揭牌仪式，正式成为行政区。
