历史上曾属夜郎领地，明置安庄卫，清并入镇宁州。民国2年（1913）设镇宁县。1963年改镇宁布依族苗族自治县。
1996年，镇宁布依族苗族自治县面积1720平方千米，人31.5万，辖4个镇、12个乡：城关镇、丁旗镇、江龙镇、黄果树镇、六马乡、大山乡、募役乡、马厂乡、沙子乡、朵卜陇乡、本寨乡、革利乡、打帮乡、良田乡、简嘎乡、扁担山乡。县政府驻城关镇。
2000年第五次人口普查，镇宁布依族苗族自治县常住总人口308569人，其中：城关镇67215人，丁旗镇33125人，黄果树镇17218人，江龙镇18638人，大山乡19741人，扁担山乡12490人，募役乡14884人，马厂乡20506人，沙子乡12198人，朵卜陇乡11162人，革利乡13752人，本寨乡16045人，六马乡17138人，良田乡16927人，简嘎乡9875人，打帮乡7655人。
2003年末，镇宁布依族苗族自治县总人口34.78万人，其中非农业人口3.07万人；少数民族人口20.38万人，占58.61%。辖4个镇、12个乡，365个村民委会，7个居委会。
2007年末，镇宁布依族苗族自治县面积1718平方千米，总人口35.75万人，其中少数民族人口20.99万人。辖4个镇、12个乡，4个社区、2个居委会、365个行政村，1753个村（居）民组。
2010年第六次人口普查，镇宁布依族苗族自治县常住总人口284063人，其中：城关镇81257人，丁旗镇29397人，黄果树镇15069人，江龙镇18088人，大山乡18330人，扁担山乡10183人，募役乡12100人，马厂乡17143人，沙子乡9194人，朵卜陇乡8562人，革利乡10301人，本寨乡13036人，六马乡12432人，良田乡14839人，简嘎乡7988人，打帮乡6144人。2010年末，全县常住人口28.41万人。
2011年末，镇宁布依族苗族自治县面积1713.3平方千米，常住人口28.15万人，户籍人口384234万人，其中少数民族人口205834人，占53.57%。辖3个镇、12个乡，4个社区、2个居委会、365个行政村，1750个村(居)组。
2012年，省政府批复同意：撤销马厂乡，设置马厂镇，镇政府驻马厂村（黔府函[2012]259号）；撤销大山乡，设置大山镇，镇政府驻大山哨村（黔府函[2012]260号）；撤销六马乡，设置六马镇，镇政府驻板乐村（黔府函[2012]303号）；撤销良田乡，设置良田镇，镇政府驻良田村（黔府函[2012]304号）。
全县现辖8个镇、8个乡：城关镇、丁旗镇、黄果树镇、江龙镇、马厂镇、大山镇、六马镇、良田镇、扁担山乡、募役乡、沙子乡、朵卜陇乡、革利乡、本寨乡、简嘎乡、打帮乡。其中，黄果树镇委托黄果树风景名胜区管理。县政府驻城关镇。
