泸水西汉属益州郡的比苏县。东汉、西晋、东晋属永昌郡。唐南诏时属永昌节度。宋大理国时属腾冲府金齿郡。元属金齿等处宣抚司。明置镇边安抚司及杨塘安抚司。明末清初置老窝、登埂、卯照、鲁掌、六库五土司，分属大理府的云龙县及永昌府的保山县，其中六库、老窝土司属大理府云龙县，登埂、卯照、鲁掌土司隶属永昌府保山县。
清置鲁掌、登埂、卯照三土千总属保山县，六库、老窝两土千总属云龙县。民国三年（1914年）设泸水行政委，民国二十一年（1932年）设泸水设治局，各土司分别划为设治局下的区，后改镇，并保留土司制度，实行司、镇（区）合署的统治体制。
1950年1月13日泸水和平解放成立泸水人民临时政务委员会。同年6月1日仍设泸水设治局。1951年2月成立泸水县人民政府，隶属保山专区。1954年成立怒江傈僳族自治区，泸水改隶怒江区。1954年6月保山县上江区（乡）划归泸水县，1957年成立怒江傈僳族自治州隶属至今。
1961年6月4日，根据《中缅友好和互不侵犯条约》和《中缅边界条约》的规定，中国政府正式收回片马，成立片古岗特区，隶属丽江专区，1966年9月划属泸水县，成立片马乡。1978年11月云龙县老窝公社（老窝白族乡）划归泸水县。1986年碧江县建制撤消，其地北部架科底区、子里卡区、匹河区并入北边的福贡县,南部古登区、洛本区并入泸水县。
1996年，泸水县面积2938平方千米，人口约15万人。辖3个镇、6个乡（其中2个民族乡）：鲁掌镇、六库镇、片马镇、洛本卓白族乡、古登乡、称杆乡、大兴地乡、老窝白族乡、上江乡。县政府驻鲁掌镇。
2000年第五次人口普查，泸水县常住总人口171974人，其中：鲁掌镇12028人、六库镇46408人、片马镇22429人、上江乡22066人、老窝白族乡14174人、大兴地乡15102人、称杆乡16758人、古登乡13657人、洛本卓白族乡9352人。
2004年1月5日，民政部批准（民函[2004]1号）：将泸水县人民政府驻地由鲁掌镇迁至六库镇。
2006年，泸水县面积2938平方千米，人口18.23万人。辖3个镇、6个乡（其中2个民族乡）：六库镇、鲁掌镇、片马镇、上江乡、老窝白族乡、大兴地乡、称杆乡、古登乡、洛本卓白族乡。共有4个居委会、71个行政村。
2010年第六次人口普查，泸水县常住总人口184835人，其中：六库镇63013人，鲁掌镇12375人，片马镇3246人，上江乡27525人，老窝乡14007人，大兴地乡16245人，称杆乡19012人，古登乡15783人，洛本卓乡13629人，福贡县98616人，上帕镇30129人，匹河乡10434人，子里甲乡10513人，架科底乡13414人，鹿马登乡13895人，石月亮乡11533人，马吉乡8698人。
2012年，大兴地乡、老窝白族乡、上江乡撤乡设镇。调整后，全县辖6个镇、3个乡（其中1个民族乡）：六库镇、鲁掌镇、片马镇、上江镇、老窝镇、大兴地镇、称杆乡、古登乡、洛本卓白族乡。县政府驻六库镇。2014年，鲁掌镇被列为全国重点镇。
2016年，《国家民政部关于同意云南省撤销泸水县设立县级泸水市的批复》（民函〔2016〕176号）：经国务院批准，同意撤销泸水县，设立县级泸水市，以原泸水县的行政区域为泸水市的行政区域，泸水市人民政府驻六库镇龙江路1号。泸水市由怒江傈僳族自治州管辖。
